法国STELMI公司丁基免洗胶塞工艺流程

传记

Vincent LANGLADE是法国Stelmi国际贸易集团品质监督部的质量管理经理。他于1989年获法国里昂大学化学工程学位，并于1991年取得加拿大Montreal 工业学校的化学工程硕士学位。

说 明

通常，非肠道药品在包装、贮存、管理过程中，保证其无菌污染对病人的安危来说是一项基本的原则。
一般，为保证无菌，都是通过用弹性胶塞作密封的容器来实现。比如：

• 用成形胶塞作密封的玻璃瓶或塑料瓶。
• 用活塞作密封以及用末端保护帽作密封的玻璃容器。

但就弹性体部分在非肠道药品的包装中是否合适并没有说明，该部分的某些性能必须经检疫及控制。
其中最重要的几点性能抱括如下：

• 与所装药品的无毒性和配伍性。
• 为最大程度保护药品不受外部环境（诸如：氧化性、湿度等）的影响，应具备的不透气性。
• 为保证无菌污染，无论是玻璃瓶-胶塞 ，还是塑料瓶-胶塞作包装，都应确保其密封性。
• 能承受多次蒸汽消毒的热稳定性。
• 能抵抗离子化辐射（γ、β）。
• 易于通过自动包装流水线的物理特征：弹性、摩擦系数。包装过程中，低压缩设备确保无菌。
• 按照药品的规定，须提供化学物质成分。
• 易于取药过程中注射器针头穿入。
• 穿刺过程中不破裂。
• 穿刺后的自密封性。

鉴于基本包装供应商对各医药实验室的支持，本交流将从各方面进行阐述具体为以下几方面：

• 生产工艺流程
• 质量保证组织
• 管理规章

重要的是，关于药用容器的性能检测将得到不断完善、发展。

工 艺 流 程

同每种大量生产的工业产品一样，胶塞也需要成批量的生产。（快速、质优）。而各种变化因素（结构、稳定性、清洁过程、外形尺寸等）对于胶塞和容器来讲应尽可能地减少并受到控制。为保证产品质量，标准ISO的运用对于避免许多问题是至关重要的。同样，要使每件产品都符合要求，制药业必须引进规范化的生产工艺。

工艺流程如下所示：

质量保证组织机构

透过ISO9001和CGMP可以领略到质量保证的程度。ISO9001认证的机构必须进行：

① 文件资料控制
② 生产质量控制
③ 放行产品质量控制
④ 追踪管理控制

① 文件管理金字塔(ISO9001机构)

② 生产质量控制由以下几点完成:

• 设备安装
• 工具
• 测量和检验设备
• 工艺流程
• 产品性能

下表为过程控制和质量控制结构：

③ 放行产品质量控制（见上表所述）。

④ 追踪管理控制
产品质量管理须对所有成批原材料和所有成批未成形产品的生产过程进行追踪管理控制。须对以下几项进行控制：

• 图纸参数
• 橡胶配方
• 清洁过程

规 章

总的管理规则和支持程序(如:改变控制程序、校核程序、培训程序等)一样在管理计划中有详细的说明，而管理计划已全面纳入ISO9001的资料管理体系中。

程序结构如下图所示：

管理计划作为STELMI SA-Granville管理的有力工具,它结合科学和工程技术原理,为我们展示 STELMI SA-Granville的管理技巧.并采取一系列的活动促使员工对各程序的了解和掌握。

管理计划被制定出来并用以指导STELMI SA- Granville的管理方针、程序和执行计划表。它规定了指导方针必须优先保证团体的意愿，如EMEA、加拿大的HPB、美国的FDA。

文件资料服务于各相关机构的交流、联络，比如FDA。而且对管理、执行和质量管理活动进行了规范化。该计划以规章要求和团体利益为基础。
管理计划还规定了团队职员的职责和义务范围，并包含了所有STELMI SA- Granville管理技巧中证明合理的必要程序，且定期进行适当的修正以使其更趋向合理和提高、完善。工作计划表也应作必要的改动以反映实际可能存在的持续状态及变化。

合理管理计划包括如下几项（不仅限于此）：

• 使用设备和系统的签定和规定。
• 正确工艺过程的签定及规定。
• 工艺过程指导规定。
• 标准运作步骤（SOP）及培训要求。
• 校准、维护及改变控制要求。
• 符合GMP系统中关于设备、器材和工艺流程的标准规定。
• 清洁过程。
• 资料要求。
• 生产时间。

每一项条款均由三种不同的评定等级决定：安装评定等级、操作评定等级和设备性能评定等级。每种评定等级有其特定的范围：

• 安装评定等级：安装评定等级确保设备/系统安装合理及批准。
• 操作评定等级：操作评定等级进行设备/系统具有争议功能的检测，并确定设备有足够的校准余量。
• 性能评定等级：性能评定等级确定设备的运作特性具有持续性和再生产力，并（或）见其说明书所述。

药用容器的综合性能测试

容器胶塞性能对于药品不受细菌污染的重要性决定了它在非肠道药品包装中是最具有争议的方面。但是，渗漏实际上在所有包装中都是普遍存在的，比如安瓶、容器、塑料瓶代、注射器、液化气罐、金属食品罐、玻璃瓶和药品装置，并在美国引起强烈反应。

去年，对非肠道药品包装用品的综合性能检测的要求越来越多。FDA发表了《为确保无菌，无菌检测对药用容品/胶塞已不再足以证明合适》。一种更适合的综合性能检测方式应予以采用，同时容器/胶塞灵敏度性能检测方法也应给予推广。

渗漏检测可以用于产品开发的各个阶段：早在为适合一种新药而对包装产品的筛选到确认合适以及最终用于商业生产。

下表中列举一些适用于各种包装产品的而经常采用的检测例子，但对于一些新药品方面，我们目前还没有较适合的渗漏检测方法。

不同泄漏检测方法对比

总 结

药用弹性胶塞的生产工艺过程应概括为以下几点：

• 尽善尽美的工艺
• 可靠的质量保证机构
• 合理的规章、方针

主题：

超 净 5 清 洗

内容：
　　- 超净清洗过程介绍
　　- 技术要求
　　- 环境要求

超净清洗过程介绍

本文所介绍的超净清洗设备是STELMI公司所专有的Societe设备。该设备可以使胶塞获得其他一般机器很难达到的清洁程度。
首次净化须在胶塞切边后立即进行。在高压水的喷射下，较大的微粒即从胶塞表面冲洗掉。
超净清洗必须在完全可控制的环境里进行。
实际上该清洗的操作是在一个溢流贮水器里进行的。微粒可从位于贮水器上部的溢流阀中流走。
清洗过程可分为几个不同阶段：首先加入洗涤剂清洗，接着再用水漂洗几次即可。
烘干和硅化处理同时在一有热空气的涡轮机里进行，该热空气须先经由HEPA（高效空气微粒）过滤器去除尘粒。
清洗及烘干均由机器自动运作，并由可编程控制器进行控制。中央警报系统随时记录下所有的异常操作。如必要，可阻止该致错部位的使用。
待胶塞冷却后，根据标准操作程序将胶塞装入无尘袋中，进行终检。接着用聚乙烯包裹一层再用于装箱。
上述包装主要针对冻干胶塞和粉针用胶塞的密封。经过"超净"清洗的胶塞，到达用户手中进行消毒后便可使用，不需再用注射水清洗，因为采用双包装可使胶塞在使用前免受污染。
而且，STELMI公司能够严格控制附着在各胶塞上的微粒。如注射胶塞、抗生素胶塞、冻干胶塞。以及洗涤器上的尘粒（可视微粒）。

技术要求

洗涤剂：阴离子型清洁剂

洗涤水质量要求：
　　- Granville工厂：离子交换水。
　　- Brecey工厂：反渗透水。经密封圈分流。

平均温度：最低温度均为50℃。

硅油：
包装等级5：硅油质量配方须符合欧洲药典中关于"硅油作为润滑剂使用"的专题论文。
包装等级5D：硅油质量配方须符合欧洲药典中关于"二甲硅油"的专题论文。

基本包装：
　　- 双包装须在无尘室中用热密封聚乙烯袋包装。
　　- 热密封蒸气无菌袋须装入密封聚乙烯袋中。

服务标准：
　　- 随产品附装箱文件
　　- 直接邮寄质量合格证
　　- 托板存放产品标准：
　　　★ 采用军用标准105E，简易，级别为Ⅰ级，或根据SOP。
　　　★ 胶塞用双层聚乙烯袋包装。
　　　★ 放32个箱子，并贴上黄色的标签。

环境要求